【弁言小序】

近年来，在化【huà】学和【hé】医药领【lǐng】域【yù】的专利申请和【hé】专利权无【wú】效宣告请求案件【jiàn】中，药物多【duō】晶型为【wéi】主题的专【zhuān】利日趋成为制药产【chǎn】业关注的热点，同时也是该领域专利审查的难【nán】点，围【wéi】绕多晶型药物创造【zào】性【xìng】的讨论日趋激【jī】烈【liè】，专利法第【dì】二十【shí】二条【tiáo】第三款成为化合物【wù】晶【jīng】体专利挑战【zhàn】无效【xiào】理由【yóu】中的常见条款。本文借助某专利权无效【xiào】宣告【gào】请求【qiú】案例，阐【chǎn】述如何解读同一化合物不同晶型在专利审查中创造性的判断方法【fǎ】以及多晶型药物【wù】创造性的【de】审查标准【zhǔn】。

【理念阐述】

晶体【tǐ】化合物创造性的审查标准【zhǔn】原则上【shàng】应【yīng】该遵【zūn】循《专利【lì】审查指【zhǐ】南》第【dì】二部分【fèn】第十章关【guān】于化合物创造性【xìng】的【de】规定，同时【shí】在专利审查【chá】和司法实践中也给出了相应的【de】指引【yǐn】：在现有技术对于药【yào】物多晶型问题进行研究和改【gǎi】进已经存在明显的【de】改进启示的【de】前【qián】提下，化合物晶体是【shì】否具【jù】有创造性应该集【jí】中在评价该晶型是否具有【yǒu】预【yù】料【liào】不到的技术效果【guǒ】这一焦点【diǎn】问题上。笔【bǐ】者从一件具体【tǐ】案例入手，对“已知化合【hé】物不同晶型是【shì】否【fǒu】具有预料不到【dào】的技术效果如何【hé】分析”进行探讨，从而探【tàn】明在化合物【wù】晶体的创造【zào】性评价中【zhōng】，选【xuǎn】择何种最接近现有技【jì】术【shù】作【zuò】为比较基准最为【wéi】合理、哪些【xiē】方面的技术效果的考量在药物【wù】化【huà】学领域更具实际意义、提升的【de】技术效果达到何种程【chéng】度可称之为“预料不到的【de】技术效果”这【zhè】些难点问题。

【案例演绎】

某专利权无效宣告请求案，涉【shè】及阿昔替【tì】尼化合物的【de】三【sān】种晶【jīng】型【xíng】：晶型XLI、晶型XXV和【hé】晶型IX。

阿昔替尼【ní】是一【yī】种用于既往接【jiē】受过酪氨酸激酶抑制剂【jì】或细胞【bāo】因子治疗失【shī】败的【de】进展期肾细胞癌治疗的多【duō】靶点的小分子抑制剂。现【xiàn】有技术【shù】中已【yǐ】出现了数十种阿【ā】昔【xī】替尼的晶型，无效【xiào】宣告请【qǐng】求人在该案中使【shǐ】用证据1作为最接近的【de】对比【bǐ】文件，主张【zhāng】分别选【xuǎn】择证【zhèng】据1的阿昔替尼的晶型、实【shí】施例1晶型I、实【shí】施例4a晶型IV、实施【shī】例5晶型VI中的任一个为最【zuì】接近的现有技术，并主张由【yóu】于涉【shè】案专利保护【hù】的【de】晶【jīng】型并非优【yōu】于【yú】所有【yǒu】的上【shàng】述晶【jīng】体，因而不具备创【chuàng】造性。专利权人【rén】主【zhǔ】张涉案专利的三种晶型分别取【qǔ】得了如下技术效果：晶型XLI和【hé】晶型XXV热稳定性【xìng】高于当时现有技术中热【rè】稳定性最好的【de】晶型【xíng】IV以及进一步获得了光【guāng】稳【wěn】定性明显【xiǎn】提高和过滤性更好的技术【shù】效果；晶型IX在水基药物制剂中更稳【wěn】定。

在该案中，涉【shè】案专【zhuān】利【lì】要求【qiú】保【bǎo】护阿【ā】昔替尼三种晶型，而【ér】证据1也涉及阿昔替尼的多种晶型。这一信【xìn】息表明，阿昔替尼这一化【huà】合物在该【gāi】案的申请日前【qián】已【yǐ】经制【zhì】备得到了多种晶型，在现有【yǒu】技术【shù】对于【yú】阿【ā】昔【xī】替【tì】尼的多晶型现象有如此明确的技术启【qǐ】示的前提下【xià】，涉案专利请求保护的【de】晶型是否具【jù】有创【chuàng】造性，应聚焦于涉案专利要求【qiú】保护的三种晶型是【shì】否取得了预料【liào】不到的技术效果。

合【hé】议【yì】组逐一考察【chá】了该案中三【sān】种阿【ā】昔替尼【ní】的晶型的技【jì】术效果。对于要求【qiú】保护的三种晶型而言，涉案专利说明书中主张：晶型XLI、晶型XXV与【yǔ】现有技术中已知的晶型IV比较【jiào】具有【yǒu】改进的光【guāng】稳【wěn】定性，不【bú】具【jù】有形成凝聚体的【de】倾向，具有更佳整体流动性质，且不【bú】粘附罐内探针【zhēn】，具有更为规则的结晶形状并【bìng】形成更大晶体，具有改进的过滤速率及【jí】滤饼【bǐng】洗涤速率【lǜ】，制备方法上使用乙醇代【dài】替正庚烷可【kě】具有多个明显的【de】优点【diǎn】；晶【jīng】型IX是无水晶型，在水【shuǐ】基药【yào】物制剂中更稳【wěn】定。对于上【shàng】述技术效果，得到【dào】验【yàn】证的技术【shù】效果是：实施例6证明了在【zài】光暴露下，晶型XLI光曝露后的【de】效价【jià】89%、晶型XXV光曝露后的效价100%，均远高【gāo】于晶型IV效价34%。然而，实施【shī】例2尽管证明【míng】晶型IV在某特定水性环境中可转化【huà】成晶型IX，但这一晶型的转化实验并【bìng】不能【néng】证明晶型稳定性的差【chà】异。基于上【shàng】述分【fèn】析，不难发【fā】现，涉案【àn】专【zhuān】利【lì】说明书中主【zhǔ】张三种晶型【xíng】多种技术效果【guǒ】，能够作为【wéi】评价依据的仅在【zài】于：晶型【xíng】XLI、晶型XXV相对于晶型IV而言，具有显著【zhe】提升的光稳定【dìng】性这一技术【shù】效【xiào】果【guǒ】。因而，判【pàn】断上【shàng】述晶【jīng】体创造【zào】性应聚焦【jiāo】于上述技【jì】术效果是否【fǒu】能够证【zhèng】明涉案【àn】专利要求【qiú】保护的晶型【xíng】具有【yǒu】预料不到的技术效果。

对于技术效果是否预料【liào】不到这一问题【tí】的考量，双【shuāng】方当事人持【chí】相反的意见。该案中，请求【qiú】人认为【wéi】涉案专利的晶型至少要比【bǐ】证据1中的阿【ā】昔替尼的晶型（晶型I以及晶【jīng】型【xíng】IV、晶型VI）都具有预料不到的技术效果才能给【gěi】予专利【lì】保护，涉案专利中的晶型【xíng】XLI仅比【bǐ】热力学最稳定的晶型IV的光稳定效果好【hǎo】并不足以赋予其创【chuàng】造【zào】性，并认为【wéi】专利权人应【yīng】该证明相比现有阿昔【xī】替尼晶体【tǐ】中【zhōng】光稳定性最好的晶体【tǐ】还具有显著提高的【de】光稳定性【xìng】才能【néng】认为该晶【jīng】型在光稳【wěn】定性上获得了预料不到的技术【shù】效果。专利权人【rén】则认为【wéi】涉案专利要求【qiú】保【bǎo】护的晶【jīng】型比现有技术【shù】中【zhōng】热稳定性【xìng】最好的晶型【xíng】IV获得了【le】光【guāng】稳定性明显【xiǎn】提高的技【jì】术效果足以证明【míng】其具备创造性。双方的【de】争议焦点【diǎn】本质上【shàng】在于：（1）晶型【xíng】技术【shù】效果【guǒ】比较基【jī】础如何选择【zé】，即使用晶【jīng】型IV作为技术效【xiào】果的比较基础是否已【yǐ】经足够；（2）光稳定【dìng】性提【tí】高这一技术效果是否【fǒu】属于【yú】预料不到的技【jì】术效果。

对于争【zhēng】论【lùn】（1），本领域技【jì】术人【rén】员首【shǒu】先应【yīng】该从现有技术中整合阿昔替尼现有【yǒu】晶型技术效果的【de】信息。证据【jù】1是同一专利权人【rén】的在先请【qǐng】求【qiú】，其中【zhōng】公【gōng】开了阿【ā】昔替尼游离【lí】碱的多种晶型，证据【jù】1进一步明确公开了【le】“多晶型IV是化合【hé】物【wù】1的热力学最稳定形式”，以【yǐ】及【jí】晶型IV在片剂中应用【yòng】。本领域技术人员基于证据【jù】1公开的【de】内容，可以理解【jiě】晶【jīng】型IV所【suǒ】具有的热力学【xué】上的优异性【xìng】质，因而其【qí】能够作为阿【ā】昔替尼晶型研究的起点，而涉案专利【lì】要求保护的晶体相对于【yú】现有技术【shù】中【zhōng】的【de】优【yōu】选晶体【tǐ】（晶型IV）具有显著提高的光稳定性，足以【yǐ】证明【míng】其技【jì】术【shù】效果【guǒ】是非显而易见的。合议组在决定中指【zhǐ】出：本领域技【jì】术人员在阅读证据1后，能够得【dé】出晶型IV是热【rè】力【lì】学稳定性最【zuì】好的【de】晶型，基于该案中并没有证据表明同一种【zhǒng】晶【jīng】体的具有【yǒu】良好【hǎo】的热【rè】力学稳定性其光稳定性必然会不佳【jiā】，因而，本领域技术人员通【tōng】常会选择证据1指向【xiàng】最【zuì】优【yōu】的晶体IV作为研究基础，该优选晶型的光稳定性水平通【tōng】常能够代表现有技术中【zhōng】其他晶型的普遍水平；专【zhuān】利权【quán】人已经【jīng】初步举证要求【qiú】保【bǎo】护的晶型光【guāng】稳定性显著优于该晶型，则完成了初步【bù】举证责任【rèn】。如【rú】果质疑晶型【xíng】IV光稳定性【xìng】并不能代【dài】表已知的阿昔替尼晶体的光稳定性水平【píng】，那么【me】在确权程序中【zhōng】，请【qǐng】求人负有相应的举证责【zé】任。在该【gāi】案中【zhōng】，请求人没有提供【gòng】证据【jù】证明晶型IV并不足以代表现有技术【shù】中阿昔替尼晶体的光稳定性的水平，因此，基于【yú】本案现有【yǒu】证据，并不足以推翻【fān】采用晶【jīng】型IV作为【wéi】比较【jiào】基础【chǔ】，以确定涉案专利要求【qiú】保护的【de】晶型XLI和晶型XXV所取得的技术【shù】效果。基于如上分析，根【gēn】据该案的证据【jù】，涉案【àn】专【zhuān】利【lì】晶型XLI和【hé】晶型【xíng】XXV相对于现【xiàn】有技术中的晶体，具【jù】有【yǒu】显著提高的光【guāng】稳定【dìng】性。

对于争论（2），涉案【àn】专利已【yǐ】经初步举证证【zhèng】明了【le】晶型XLI和晶型XXV取得【dé】了【le】光稳定性显著提高的技术效果【guǒ】，而光稳定【dìng】性这一技术效果，在【zài】制药行业中具【jù】有重要的【de】应用价值，换言【yán】之，这种显著提高的技术效【xiào】果【guǒ】具有【yǒu】普遍认【rèn】可的产业价值。需要指出的是，在创造【zào】性的判断中，发明【míng】的任何技【jì】术效果都可以【yǐ】作为【wéi】重新确认技术【shù】问题的基础，但对于产业中更为关注的技【jì】术效果无疑在创造性判断中更【gèng】应成为【wéi】评价的重点【diǎn】。具体【tǐ】到该案，说明【míng】书提供的光【guāng】稳定性【xìng】方面效果的试【shì】验数据即可作为【wéi】评【píng】价其创造性的依据，而要【yào】求其各方面【miàn】效果均符合实际成【chéng】药的要求【qiú】，实则【zé】混淆了专利【lì】创造性审【shěn】查和药品注册【cè】行业准入的审查。

综上，合议组【zǔ】认为相对于现有的【de】热力学最稳定的优【yōu】选晶【jīng】体IV，涉案专利提供了【le】光【guāng】敏性显【xiǎn】著改善的阿【ā】昔替尼化合物的新晶型，即【jí】涉案专利保护【hù】的晶型XLI和【hé】晶型XXV，因而这【zhè】两个晶型具备【bèi】创造性。

然而，对于晶型IX的技术效【xiào】果【guǒ】，涉案专利说明书中仅文字【zì】记载晶【jīng】型IX在用于【yú】水基药【yào】物制剂制备【bèi】的各【gè】种非水环境工艺条件下同样可以稳定存在【zài】，并未【wèi】提供具体明确的【de】效果实验【yàn】对水【shuǐ】基晶【jīng】体稳定性进行【háng】效果实验，在某些条件下转晶并不【bú】代表晶【jīng】体【tǐ】稳定性的提高。并且，本领域不存【cún】在将【jiāng】溶解性较差的【de】水合物【wù】晶型【xíng】进一步制备为缓释【shì】剂【jì】的改造动【dòng】机。基于此，不能确定晶【jīng】型IX相【xiàng】对【duì】于证据1公开的阿昔替尼晶型有【yǒu】何种预【yù】料不到的技术【shù】效果，因而，晶型IX不具备创造【zào】性【xìng】。

该案是药物多晶型案件的典【diǎn】型【xíng】案件，本文从同一【yī】化【huà】合物不同【tóng】晶【jīng】型的之间技术效果【guǒ】的【de】比【bǐ】较基【jī】础出发，延伸探讨某一【yī】技术效果在药物研发中是否具有普遍意义【yì】，进而分析哪些晶型能够认为具【jù】有预料不【bú】到【dào】的技术【shù】效果【guǒ】，哪【nǎ】些晶型的技术效【xiào】果并非【fēi】是预料不到的。

笔者认为，在已知化合物多晶型创造性判断时【shí】，选择【zé】技术效果的【de】比较基准是第一步，该案选择了现有技术中热【rè】稳【wěn】定【dìng】性最【zuì】优的晶型IV作为比较基础【chǔ】，这一【yī】点对于成【chéng】药【yào】角度是合理的。该案中，专利【lì】权【quán】人在专利申请阶段已【yǐ】经初步举证证明了要求保护的晶型取【qǔ】得了相比当时热稳定性最好的成药【yào】热门研【yán】究对象晶【jīng】型IV的【de】光【guāng】稳定【dìng】性显著提高的技术效【xiào】果【guǒ】，并且基【jī】于该案中并没【méi】有证据表明同一种晶【jīng】体的具有良好的热力学稳定【dìng】性其【qí】光稳【wěn】定性必然会不佳，因而，本领【lǐng】域技术人员【yuán】通常会【huì】选【xuǎn】择现有技术中最优的晶体【tǐ】IV进【jìn】行成药的研究【jiū】，专利权人完成了初【chū】步举【jǔ】证责【zé】任。在此基础上，请求人在【zài】确权程序中应负有【yǒu】相应【yīng】的举证责任。然而，在该【gāi】案无效阶段中，请求人并未【wèi】提供证据证明【míng】晶型IV并不足以代表现有技【jì】术中阿【ā】昔替尼【ní】晶体的光稳【wěn】定性的水平，因【yīn】此，基于该案现有证据【jù】，不足以【yǐ】推翻【fān】采【cǎi】用晶型IV作为【wéi】对照基础以【yǐ】确定涉案【àn】专利要求保护的【de】晶型【xíng】所【suǒ】取得【dé】的技术效果。第【dì】二步【bù】是判断“光稳定【dìng】性提高【gāo】”这一技术效果是否具有【yǒu】应用价【jià】值【zhí】。众所周知，对于阿昔替尼此类光敏药物【wù】，提高光照稳定是【shì】重要的【de】研究【jiū】方向，因【yīn】而，晶型XLI和晶型XXV取得【dé】的光稳【wěn】定性显【xiǎn】著提高的【de】技【jì】术效果具有普【pǔ】遍认可的产【chǎn】业价值。

最后要着重指出，在聚焦于晶体技术效果【guǒ】的考量时【shí】，需要【yào】关注的【de】是选【xuǎn】择何种比较对象在现有技【jì】术中更【gèng】具有代表性、哪些方【fāng】面技术【shù】效果在成药开发中更为产【chǎn】业界所关注【zhù】以及何种程度【dù】的改【gǎi】进【jìn】是预料不【bú】到的技术效果这些具【jù】有现实意义的问题。（作者单位：国家【jiā】知识产【chǎn】权局专利局复审和无【wú】效审理部 李婉婷【tíng】）

（来源：国家知识产权局）