【弁言小序】

近年【nián】来，在化学【xué】和【hé】医药领域的专利申请和专利权无效宣告请求案件中，药物多晶【jīng】型为主题的【de】专利日趋成为【wéi】制药产业关注的热点【diǎn】，同时【shí】也【yě】是该领域专利审查的【de】难【nán】点，围绕多【duō】晶型药物创造性的讨【tǎo】论日趋激烈，专利法【fǎ】第二十二条第【dì】三款成为化【huà】合物晶【jīng】体专利挑战无效理由【yóu】中的常见条款【kuǎn】。本文【wén】借助某【mǒu】专利权【quán】无效宣告【gào】请求案【àn】例，阐述如何解读【dú】同一化合物【wù】不同晶型在专【zhuān】利审查中创造性的【de】判【pàn】断方【fāng】法以及多晶【jīng】型药【yào】物创【chuàng】造性的审查标准。

【理念阐述】

晶体化合物创造性的审查标【biāo】准【zhǔn】原则上应该遵循《专利审查指南【nán】》第二部分第十章关于化合【hé】物创造性的规定，同【tóng】时在【zài】专利审查和司【sī】法实践中也给出了相应【yīng】的【de】指引：在现【xiàn】有【yǒu】技术对【duì】于药物多晶型问题【tí】进行研【yán】究和改进已经存【cún】在明显的【de】改进启示【shì】的前提下，化【huà】合物晶体是否具有创【chuàng】造性【xìng】应该集【jí】中【zhōng】在评价该晶型是否具【jù】有预料不到的【de】技术效果【guǒ】这一【yī】焦点问题上【shàng】。笔者从一件具体案例入手，对【duì】“已知【zhī】化合物不【bú】同晶型是否具有预料【liào】不【bú】到的【de】技术效果如何【hé】分析”进【jìn】行探讨【tǎo】，从而探明在化合物晶体【tǐ】的创【chuàng】造性评价中，选择何种最接近现有技术作为比较基准最【zuì】为合理、哪些方面的技【jì】术效果的【de】考【kǎo】量在【zài】药【yào】物化学领域【yù】更具实际意【yì】义、提升【shēng】的技术效【xiào】果达到何种程度可【kě】称之为“预料不到的技术效【xiào】果”这些难点【diǎn】问题【tí】。

【案例演绎】

某专利权无效【xiào】宣【xuān】告请求案，涉及【jí】阿昔替尼【ní】化合【hé】物的三【sān】种晶型：晶型【xíng】XLI、晶【jīng】型XXV和晶型IX。

阿昔替【tì】尼是一【yī】种用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂或细【xì】胞因子治疗失败的进展【zhǎn】期【qī】肾细胞癌治疗【liáo】的多【duō】靶点的小分子抑【yì】制【zhì】剂【jì】。现有技术中【zhōng】已出现了数十种阿昔【xī】替尼的晶【jīng】型，无效宣告请求人【rén】在该案中使用证据1作【zuò】为最接近的对比文【wén】件，主张分别选择证据【jù】1的阿昔替尼的晶型、实施例1晶型I、实施例4a晶【jīng】型【xíng】IV、实施例5晶型VI中的任一【yī】个为【wéi】最接近的现有技【jì】术，并主张由【yóu】于涉案专利【lì】保护的晶【jīng】型并【bìng】非优【yōu】于所有的上述【shù】晶体，因而不具【jù】备创造性。专利权人主张涉【shè】案专利的三种晶型分别取【qǔ】得了如下技术效果：晶【jīng】型【xíng】XLI和晶【jīng】型XXV热稳定性高于当时现有【yǒu】技术中【zhōng】热【rè】稳定【dìng】性最好的晶型【xíng】IV以及【jí】进一步获得了光稳定性【xìng】明显提高和过【guò】滤【lǜ】性更【gèng】好的技【jì】术效果；晶型【xíng】IX在【zài】水基药物制【zhì】剂【jì】中更【gèng】稳定。

在该案中【zhōng】，涉案专利要求保护阿昔替【tì】尼【ní】三种【zhǒng】晶型，而证据【jù】1也涉【shè】及阿昔替尼的多种晶型。这【zhè】一信息表明，阿昔替尼这一化合物【wù】在该案的申【shēn】请【qǐng】日前已经制备得到了多种晶型，在现有【yǒu】技术对于阿昔替尼的多【duō】晶型现象有如此【cǐ】明确的【de】技【jì】术启示的前提下【xià】，涉【shè】案专利请求保护的晶型是否具有创造性，应【yīng】聚焦【jiāo】于涉案专利【lì】要【yào】求保护的三种【zhǒng】晶型是否【fǒu】取得了预料不到的【de】技【jì】术效【xiào】果。

合议组【zǔ】逐一【yī】考察了该案中三【sān】种阿昔替尼【ní】的晶型的技术效果。对于要【yào】求保【bǎo】护的三种晶型而言，涉【shè】案【àn】专【zhuān】利【lì】说明书中主张：晶【jīng】型XLI、晶型XXV与现有技术【shù】中已知的晶【jīng】型IV比较具有【yǒu】改进的光稳定【dìng】性，不具有形成凝【níng】聚体的【de】倾【qīng】向，具有更【gèng】佳整体流动性质【zhì】，且不粘附【fù】罐内探针【zhēn】，具有更为规则的【de】结晶形状并形成更大晶体，具有改进的过【guò】滤速率及【jí】滤饼洗涤速率【lǜ】，制备方法上使【shǐ】用乙醇代替正庚烷可【kě】具有【yǒu】多个明【míng】显的优点；晶【jīng】型IX是【shì】无【wú】水晶型，在【zài】水基药物【wù】制【zhì】剂中更稳定。对于上述技术效果，得到验【yàn】证的技术效果是：实施例6证明了在光暴露下，晶型XLI光曝露后的效价【jià】89%、晶型XXV光曝露后的效价100%，均远高于晶型IV效价34%。然而，实施【shī】例2尽管证明【míng】晶型IV在某特定【dìng】水性环【huán】境中可转化成【chéng】晶型【xíng】IX，但这一晶型的转【zhuǎn】化实验并不【bú】能证明晶型稳定性的差异。基于上述分析，不难【nán】发现【xiàn】，涉【shè】案专利【lì】说【shuō】明书中主张三种晶型多种【zhǒng】技术效果，能够作为评价依据的仅在于：晶型XLI、晶型XXV相对于晶【jīng】型IV而言，具【jù】有【yǒu】显著提升【shēng】的光稳定性这一技术效果。因而，判断上述晶体【tǐ】创造【zào】性应聚焦于上述技术效果【guǒ】是否能够【gòu】证【zhèng】明【míng】涉案【àn】专【zhuān】利【lì】要求保护的晶【jīng】型具有预料【liào】不到的技术效【xiào】果【guǒ】。

对于技【jì】术效果是【shì】否预料不【bú】到这一【yī】问题的考量，双方当事人持相反的意见。该案中，请求人认【rèn】为【wéi】涉案专利的晶型至少要比证据1中【zhōng】的阿昔替尼的晶型【xíng】（晶型I以及晶型【xíng】IV、晶型VI）都具有【yǒu】预料不到的【de】技术效果才能给予专利保护，涉案【àn】专利【lì】中的晶【jīng】型XLI仅比热力学最稳【wěn】定的【de】晶型IV的【de】光稳定效果【guǒ】好并不【bú】足【zú】以赋【fù】予其创造性，并认【rèn】为专利权人应该证明相比现有阿昔【xī】替尼【ní】晶体【tǐ】中【zhōng】光稳【wěn】定性最好的晶体还【hái】具有显著提高的光【guāng】稳定性才能认为该晶型在光稳定【dìng】性【xìng】上获得了预料不到的技术【shù】效果。专利【lì】权人则认为涉【shè】案专利要求【qiú】保护的晶型比现有【yǒu】技术中热稳定【dìng】性最好【hǎo】的晶型IV获【huò】得了光【guāng】稳定性明显提高【gāo】的技术效果【guǒ】足以【yǐ】证明其【qí】具备创造【zào】性。双方的争议焦点本质上【shàng】在于【yú】：（1）晶【jīng】型技术效果比较基础【chǔ】如何选【xuǎn】择，即使用【yòng】晶【jīng】型IV作为技术效果的比较基础是否已经足够【gòu】；（2）光【guāng】稳定【dìng】性提高这【zhè】一技【jì】术效果【guǒ】是【shì】否属于预料不【bú】到的技术效果。

对于争论（1），本领域技术人【rén】员首先【xiān】应【yīng】该从现有技术中整合【hé】阿【ā】昔替尼现有晶型技【jì】术【shù】效【xiào】果的信息。证据【jù】1是同【tóng】一专利【lì】权人【rén】的在先请求，其中公开了阿昔【xī】替尼游离碱的【de】多种晶型，证【zhèng】据【jù】1进【jìn】一步明【míng】确公开了【le】“多晶型IV是化【huà】合物1的热【rè】力学最稳定形【xíng】式”，以及晶型IV在片剂【jì】中应用。本领域【yù】技术人员基于证【zhèng】据【jù】1公开的内容，可以【yǐ】理解晶型IV所具【jù】有的热力学上的优异性质，因而其能够作为【wéi】阿昔替尼晶型【xíng】研【yán】究的起点【diǎn】，而涉案专利要求保护的晶体相对于现有技术中的优【yōu】选晶体（晶【jīng】型IV）具有显著提【tí】高的光稳定性【xìng】，足以证明其技术效果【guǒ】是【shì】非显【xiǎn】而易见【jiàn】的【de】。合议组在决定中指出：本领域技术人员在阅【yuè】读证据【jù】1后，能够【gòu】得出晶型IV是热力【lì】学【xué】稳【wěn】定性【xìng】最【zuì】好【hǎo】的晶型，基于该案中并没有证据表【biǎo】明【míng】同一种晶体的具有良【liáng】好的热力学稳定【dìng】性【xìng】其光稳定性必然会不佳，因而，本领域技术【shù】人员通常会选择证据1指向最【zuì】优的【de】晶体IV作为研究基础，该优选晶型的光【guāng】稳【wěn】定性水【shuǐ】平通常【cháng】能够代表现有技术中【zhōng】其他晶型的普遍【biàn】水平【píng】；专利【lì】权【quán】人已经初【chū】步举证【zhèng】要求【qiú】保【bǎo】护【hù】的晶型光【guāng】稳定性显著优【yōu】于【yú】该晶型【xíng】，则完成了初【chū】步举证责任【rèn】。如果质疑【yí】晶型IV光稳定性【xìng】并不能【néng】代表已知的阿昔替【tì】尼【ní】晶体【tǐ】的光【guāng】稳【wěn】定性水平，那么在确权程序中，请求人负有相应的【de】举【jǔ】证责任。在该案中，请求人没有【yǒu】提供证据证【zhèng】明晶型IV并不足以代表现有技【jì】术中阿昔【xī】替尼晶体的光稳定性的水平，因此，基于本案现有证据，并不足【zú】以推翻采用晶型【xíng】IV作为比较基础，以确定涉案专利【lì】要求保护【hù】的晶型XLI和晶型XXV所【suǒ】取得【dé】的技术效果。基于如上分析，根据该案的证据，涉案【àn】专利晶型XLI和晶型XXV相对于现有技【jì】术中的【de】晶体，具有【yǒu】显【xiǎn】著提【tí】高的【de】光稳定性【xìng】。

对于争论（2），涉案专利【lì】已【yǐ】经【jīng】初步举证证【zhèng】明了晶型XLI和晶型XXV取得了光稳定性【xìng】显著提高【gāo】的【de】技术效果，而【ér】光稳定性这一【yī】技术效果，在制药行业【yè】中具有重【chóng】要的应用价【jià】值，换言之，这种显著【zhe】提高的技术【shù】效果【guǒ】具有【yǒu】普【pǔ】遍【biàn】认【rèn】可的产业价值。需【xū】要指出【chū】的是【shì】，在创造性的判断【duàn】中，发明【míng】的【de】任何技术【shù】效果都可以作为【wéi】重新确认技术问题的基础【chǔ】，但对于【yú】产业中更为关注的技术效果无【wú】疑在创造性判断中更应成为评【píng】价的重点。具体到该案，说明书提供的光稳定性方【fāng】面效果的试验【yàn】数【shù】据即可作为评价其创造性的【de】依据，而要求其各【gè】方面效果均【jun1】符合实际成药的要求，实则混淆了专【zhuān】利创造性【xìng】审查【chá】和药品注【zhù】册行业【yè】准入的审查。

综上，合议【yì】组认为相对于现有的热力【lì】学最【zuì】稳【wěn】定【dìng】的优选晶【jīng】体【tǐ】IV，涉案专利提供【gòng】了光敏【mǐn】性显著改善的阿【ā】昔替尼化合【hé】物的新晶型，即涉案专利保护的晶型【xíng】XLI和晶型XXV，因而这两个晶型具【jù】备创造性。

然而，对于晶型IX的技术【shù】效【xiào】果，涉案【àn】专利【lì】说明书中仅文字记载晶型IX在用于水基药物制剂制备的各【gè】种非水环境工艺条件【jiàn】下同样可以稳定存在【zài】，并【bìng】未提供具体明【míng】确的【de】效【xiào】果实验对水基晶体稳【wěn】定性进行效【xiào】果实验，在某些【xiē】条【tiáo】件下转晶并【bìng】不【bú】代表晶体稳定性【xìng】的【de】提高。并且，本【běn】领域不【bú】存【cún】在将溶解性【xìng】较差的水合物【wù】晶型进一步制【zhì】备【bèi】为缓释剂【jì】的改【gǎi】造动机。基于此，不能确【què】定【dìng】晶型IX相对【duì】于证据1公开的阿昔替尼晶型有何种预料不到【dào】的技术效果，因而【ér】，晶型【xíng】IX不具备创造性。

该案是【shì】药物多晶型案件的典型案件，本文从同一【yī】化合物【wù】不同晶型的【de】之间技术【shù】效果的比较基【jī】础出发，延伸探讨某一技术效果在【zài】药物研发中是否具有普【pǔ】遍意义，进【jìn】而分析【xī】哪【nǎ】些晶型能够【gòu】认为具有预料【liào】不到的【de】技【jì】术效果，哪【nǎ】些晶型的技【jì】术效果并非是预【yù】料不到的。

笔者认为，在已知化合【hé】物多晶型创造【zào】性判断【duàn】时，选择技术效【xiào】果的比较基准【zhǔn】是第【dì】一步，该【gāi】案选择了现有技术中热【rè】稳定性最优的晶型IV作为比较基【jī】础【chǔ】，这一点对于成药角度是合理【lǐ】的。该案【àn】中，专利权人在专利【lì】申请【qǐng】阶段【duàn】已经初【chū】步举证证明了要求【qiú】保护的晶型取得了相比当时热稳【wěn】定性最好的【de】成药热门研究对象【xiàng】晶【jīng】型IV的【de】光稳定【dìng】性显著提【tí】高的技术效果，并且基【jī】于该【gāi】案中并没有证据表明【míng】同一种【zhǒng】晶体的具【jù】有良好的热力学【xué】稳定性其光稳定【dìng】性必然会【huì】不佳，因而，本领【lǐng】域【yù】技【jì】术【shù】人员通常【cháng】会选择现有技术中最【zuì】优【yōu】的晶体IV进行成药的研究，专利权人完成了初步举证责任。在此【cǐ】基础上，请求人在确权程序【xù】中【zhōng】应负有相应的举【jǔ】证责【zé】任。然而，在【zài】该案无效阶段中，请求【qiú】人并未提供证据证明【míng】晶型【xíng】IV并不足以代【dài】表【biǎo】现【xiàn】有技术【shù】中阿昔替尼晶体的光稳定性的水平，因此，基于该【gāi】案【àn】现有【yǒu】证据，不足以推翻采用晶【jīng】型IV作为对照基础【chǔ】以确定涉案【àn】专利要求保护的晶型所取【qǔ】得【dé】的【de】技【jì】术效果。第二步是判断“光稳定性提高”这一技【jì】术【shù】效果是否具有应用价值【zhí】。众【zhòng】所周【zhōu】知【zhī】，对于阿昔替尼此类光敏药物，提高【gāo】光照稳定【dìng】是重【chóng】要【yào】的【de】研究方向，因而【ér】，晶型XLI和晶型XXV取得的【de】光稳【wěn】定性显著【zhe】提高的技术效【xiào】果具有普遍【biàn】认可的产【chǎn】业价值。

最后【hòu】要着重指【zhǐ】出，在【zài】聚焦【jiāo】于晶体技术效果的考量时，需【xū】要关注的是选择何种【zhǒng】比较【jiào】对象在现有技术【shù】中更具有代【dài】表性【xìng】、哪些方面技术效果在成药开发中更为产业界所关注以【yǐ】及何种程度【dù】的改进是预料不到的技术效果这【zhè】些【xiē】具【jù】有【yǒu】现【xiàn】实意义的问题。（作者单【dān】位：国家知识产权局专利局复审和无效【xiào】审理部 李【lǐ】婉婷）

（来源：国家知识产权局）